L’Amantadine , un bénéfice sérieux sur les dyskinésies induites par la LDOPA

L’Amantadine , un bénéfice sérieux sur les dyskinésies induites par la LDOPA .

Publié dans les cahiers du Parkinson .
Amantadine : preuve d’une durée d’efficacité sur les dyskinésies induites par la L-Dopa

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Par Olivier Colin (CHU Poitiers)
Article commenté :
Withdrawing amantadine in dyskinetic patients with Parkinson disease: the AMANDYSK trial. 
Ory-Magne F, Corvol JC, Azulay JP et al.
Neurology. 2014 ; 82(4):300-7
► Retrouvez l’abstract en ligne

L’amantadine est le seul traitement validé des dyskinésies de pic de dose induites par la lévodopa (LID) dans la maladie de Parkinson (MP). Cependant, la durée de son efficacité est débattue, et limitée pour certains auteurs. De même, ce traitement n’avait pas montré sa supériorité contre le placebo dans un essai de sevrage en amantadine.

L’objectif de cette étude était d’évaluer le bénéfice à long terme d’un traitement par amantadine sur les LID. Il s’agissait d’une étude multicentrique (centres français) de wash-out d’amantadine d’une durée de 3 mois randomisée en double aveugle contre placebo en deux bras parallèles.
Cinquante-six patients parkinsoniens traités depuis au moins 6 mois par amantadine à 200 mg par jour ont été inclus. Un bras (n=27 patients) continuait l’amantadine, l’autre bras  (n=29) stoppait progressivement l’amantadine (en quatre jours) et « switchait » donc vers le placebo.

Le critère principal de jugement était la gravité des dyskinésies évaluée par les items 32 et 33 de la partie IV de l’UPDRS. Ce sous-score de dyskinésies augmentait davantage dans le groupe placebo et cela de manière statistiquement significative (+1.7 versus +0.2 dans le bras amantadine, p=0.003). Cela restait valable après ajustement sur la dose de traitement dopaminergique, l’âge et la sévérité des dyskinésies.
Par ailleurs, 29 patients sont sortis d’étude prématurément, avant la fin des trois mois : 21 en raison d’une aggravation des dyskinésies, dont 18 du groupe ayant switché vers le placebo. C’est donc essentiellement la réapparition des dyskinésies qui explique le nombre de sorties prématurées dans le groupe placebo. 52% sont sortis d’étude au cours de la première semaine et 28% durant la deuxième semaine de l’étude.
D’autre part, il n’y avait pas de différence sur les symptômes moteurs parkinsoniens autres (UPDRS) et il a été mesuré une aggravation sur les scores de fatigue et d’apathie pour les patients randomisés dans le bras placebo.

Ainsi, les résultats montrent que l’arrêt de l’amantadine s’accompagne dans les jours suivants (médiane : 7 jours) d’une aggravation des dyskinésies (possible effet rebond) et confortent l’hypothèse du bénéfice symptomatique (au moins sur les LID) d’un traitement chronique par amantadine, et ce même après plusieurs mois de traitement.

Date de publication : 26-05-2014

Le stress a-t-il une influence sur la survenue de la maladie de Parkinson ?

Une question qui fait débat.

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Le stress a-t-il une influence sur la survenue de la maladie de Parkinson ?
Par Harold Mouras (Laboratoire de Neurosciences Fonctionnelles et Pathologies, CNRS – UMR 8160)
Article commenté :
Can stress trigger Parkinson’s disease? 
A Djamshidian, AJ Lees
J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Nov 20. doi: 10.1136/jnnp-2013-305911.
► Retrouvez l’abstract en ligne

Dans cet article, les auteurs élaborent sur une question en débat depuis de nombreuses années : « Le stress peut-il avoir une influence sur la survenue de la maladie de la maladie de Parkinson ? ». Dans cet article, l’hypothèse des auteurs est qu’un stress chronique pourrait induire une dégénération de la voie nigrostriée chez certains individus vulnérables.
Pour eux, le stress se définit comme « un état de tension mental ou émotionnel résultant de conditions difficiles ». Un stress chronique peut induire une activation prolongée d’un certain axe neural de commande (l’axe HPA) et conduire à un déficit des processus de contrôle du stress. Une étude a montré que les patients stressés avaient un risque accru de 2,7% de développer une maladie. De nombreuses données montrent aussi un effet du stress sur l’activité neuronale : atteintes motrices, réduction de l’activité dopaminergique dans différentes aires cérébrales.
Les auteurs rappellent une série de mécanismes possibles de l’effet du stress sur la dégénérescence neuronale : (i) réduction des défenses immunitaires ; (ii) déclenchement des réponses de type inflammatoire ; (iii) toxicité potentielle de la dopamine libérée dans le cytoplasme des cellules.

Dès lors, le stress émotionnel peut-il induire des symptômes tels que ceux observés dans la maladie de Parkinson ? Certains rapports médicaux de le première Guerre mondiale relatent certains soldats présentant des symptômes proches de la maladie de Parkinson. Les auteurs décrivent certains cas de patients atteints dont la réduction du stress chronique améliora certains symptômes de la maladie.
A l’appui de leur hypothèse, ils citent également le cas de la kinésie paradoxale intervenant dans des situations catastrophiques (tremblement de terre, etc…) où les patients parkinsoniens peuvent surpasser, parfois de façon très spectaculaire, leurs atteintes motrices. Cet effet pourrait s’exercer notamment via l’activation des voies noradrénergiques.
Les auteurs rappellent des informations importantes sur la phase prémotrice de la maladie : (i) les plaintes non-liées à des symptômes moteurs constituent environ 20% des motifs initiaux de consultations des patients ; (ii) avant le diagnostic, certains patients se sont plaints 10 ans avant le diagnostic par rapport à un groupe contrôle accompagnant la survenue d’un certains nombre de symptômes, notamment de l’humeur pendant cette période.
Enfin, les auteurs de cette publication soulignent le recouvrement important existant entre les symptômes des syndromes somatiques fonctionnels (fatigue chronique, fibromyalgie…) et les symptômes non-moteurs accompagnant la maladie de Parkinson.

En conclusion, à la lumière de ces éléments, les auteurs proposent que le stress émotionnel chronique induit la perte de neurones dopaminergiques chez certains individus vulnérables et que des syndromes somatiques fonctionnels sont couramment rapportés chez les patients atteints de maladie de Parkinson. Ainsi, la recherche chez des patients parkinsoniens d’une part et d’autres atteints de syndromes fonctionnels somatiques d’autre part, de polymorphisme de gènes connus pour être liés à la régulation du stress, pourrait être une piste de recherche intéressante au cours des prochaines années.

Publié dans neuro Scoop, les cahiers du Parkinson le 29 05 2014.

Une imagerie pour évaluer la dysfonction parasympathique dans la maladie de Parkinson

Une imagerie pour évaluer la dysfonction parasympathique dans la maladie de Parkinson

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La maladie de Parkinson idiopathique (MPI) peut s’accompagner d’un dysfonctionnement parasympathique précoce qui peut d’ailleurs être à l’origine de symptômes révélateurs. Parmi ceux-ci, figurent en bonne place la constipation, la gastroparésie et le dysfonctionnement vésical, à titre d’exemples. Parmi les hypothèses pathogéniques, il a été suggéré que la formation d’agrégats d’alpha-synucléine au sein du tractus gastro-intestinal, initialement locale, finirait, au fil du temps, par gagner le tronc cérébral via le nerf pneumogastrique, ce qui reste à démontrer.

Quoi qu’il en soit, les mécanismes de la dénervation parasympathique et, de facto, de la dystonie neurovégétative de la MPI, restent mal connus et il manque à l’évidence une technique d’imagerie fonctionnelle dans ce domaine. C’est là que pourrait intervenir la tomographie d’émission à positons (TEP), dès lors que l’on disposerait d’un radiotraceur permettant d’étudier les voies parasympathiques et notamment de tester leur intégrité fonctionnelle. Tel est le cas de la 5-méthoxy-donépézil marquée par le carbone 11 (11C), émetteur de positons dont la période physique est de 20,38 minutes. Ce radiopharmaceutique permet d’évaluer la densité de l’acétylcholinestérase (ACES) au sein du cerveau et des organes périphériques, en raison de sa grande affinité pour cette enzyme chargée de cataboliser l’acétylcholine au sein des synapses cholinergiques.

L’intérêt scientifique de cette approche est illustré par une étude de type cas-témoins dans laquelle ont été inclus 12 patients atteints d’une MPI légère ou modérée (âge moyen, 64 ± 9 ans) et 12 témoins appariés selon l’âge et le sexe (âge moyen, 62 ± 8 ans). La 11C-donépézil-TEP a été réalisée chez tous les participants. Des signes cliniques témoignant d’un dysfonctionnement parasympathique plus ou moins sévère ont été systématiquement recherchés, notamment la gastroparésie et la constipation. L’importance des troubles moteurs a été également été prise en compte. Deux paramètres objectifs ont été mesurés : d’une part, la variabilité de la fréquence cardiaque et le temps de vidange gastrique par scintigraphie.

Chez les malades, une diminution modeste quoique significative de la densité de l’ACES a été mise en évidence au niveau de l’intestin grêle (- 35 % versus témoins, p = 0,003) et du pancréas (-22 % ; p = 0,001). Aucune corrélation significative n’a été décelée entre ces anomalies et les variables suivantes : durée ou sévérité de la constipation, temps de vidange gastrique, variabilité de la fréquence cardiaque.  Au cours de la MPI, le noyau moteur dorsal du nerf vague est l’objet d’une dégénérescence volontiers sévère, tandis que des dépôts pathologiques et extensifs d’alpha-synucléine s’observent dans les terminaisons nerveuses cholinergiques atteignant le tractus gastro-intestinal.

En revanche, le système nerveux entérique qui est un peu considéré comme un deuxième cerveau quelque peu excentré, ne serait que peu affecté par la déplétion cholinergique qui caractérise partiellement la MPI, ce dont témoignent les résultats de cette étude, concernant des formes légères ou modérés de la MPI.  La 11C-donépézil-TEP pourrait cependant fournir un indicateur potentiel de la dénervation parasympathique des organes périphériques au cours de cette maladie ou d’autres affectant le système neurovégétatif. L’intérêt de cette étude de type préliminaire est essentiellement pathogénique et ses résultats méritent indéniablement d’être confirmés sur une plus grande échelle, tant l’effectif est restreint.

Dr Philippe Tellier

Publié dans le JIM le 22 02 2015

Attention aux fausses routes ! 

Le rôle de l’aidant et ( ou ) du personnel soignant est important dans la prévention de ce risque.

Ne pas négliger le réflexe de la toux dans la maladie de Parkinson

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La pneumonie d’inhalation est une cause majeure de décès chez les personnes atteintes d’une maladie de Parkinson. On considère la présence d’une dysphagie et de troubles de la déglutition comme les causes principales de ces infections pulmonaires. Une équipe d’investigateurs s’est intéressée au rôle du réflexe de la toux au cours de la maladie de Parkinson.

Vingt participants (âgés de 49 à 81 ans, dont 14 hommes) ont été recrutés, sans antécédents de pneumonie d’inhalation. La toux a été mesurée après déclenchement par des aérosols de capsaïcine, au cours de 3 tests de provocation. Des doses croissantes de 50 à 200 mM de capsaïcine ont été administrées à chaque test. L’existence de troubles de la déglutition a été également évaluée en préalable à cette analyse, par un spécialiste de la sphère ORL et par imagerie (radioscopie avec déglutition d’une gorgée de liquide radio-opaque).

Parmi les participants, tous ceux ne présentant pas de troubles de la déglutition ont un seuil de déclenchement de la toux à la capsaïcine parfaitement reproductible. Parmi les malades avec atteinte de la déglutition, seulement la moitié ont un réflexe de toux reproductible. Le réflexe de toux est significativement influencé par l’intensité de l’atteinte de la déglutition mais pas par la gravité générale de la maladie de Parkinson, par l’âge ou par la durée de l’évolution de la maladie.
L’importance de la dysphagie haute au cours de la maladie de Parkinson aboutit vraisemblablement à un émoussement du réflexe de toux, qui aggrave le risque de pneumonie d’inhalation.

La gestion clinique actuelle de ce problème se concentre cependant essentiellement sur la réhabilitation des troubles de la déglutition, avec une certaine négligence par rapport à cette altération de la toux. Notre compréhension de la protection des voies respiratoires doit donc évoluer et prendre en compte, à côté des processus servant à empêcher la pénétration de matériel (la déglutition), le réflexe visant à éjecter ce matériel une fois inhalé (la toux). Le patient le plus grave est celui qui inhale en silence ! Reste à savoir comment  corriger  cette anomalie de la toux et rétablir une sensibilité normale.

Dr Béatrice Jourdain

RÉFÉRENCE
Troche M et coll. : Decreased Cough Sensitivity and Aspiration in Parkinson Disease. CHEST 2014; 146: 1 294- 1299

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Bouger et vous ne tomberez pas !

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« Parkinson : de l’exercice pour limiter les chutes »

Top Santé 4 janvier 2015

Top Santé fait savoir qu’« un programme d’entraînement ciblé serait un moyen efficace pour améliorer la qualité de vie et limiter les chutes des personnes atteintes de Parkinson ». Le magazine en ligne explique ainsi que « l’exercice physique est essentiel pour se maintenir en bonne santé et réduire les risques de maladies chroniques. La maladie de Parkinson n’échappe pas à cette règle, d’après une étude publiée par Neurology, le journal de l’Académie américaine de neurologie ».
« Après avoir examiné 231 personnes atteintes de Parkinson, les chercheurs de l’Université de Sydney, en Australie, affirment que l’exercice physique peut améliorer les symptômes liés à la maladie »,
 indique l’article.
Top Santé relève que « pour l’étude, les participants ont été séparés en deux groupes. Le premier a continué à prendre le traitement habituel, tandis que le deuxième groupe a suivi un programme d’entrainement trois fois par semaine pendant 6 mois. Le programme était composé de 40 à 60 minutes d’exercices d’équilibre et de renforcement musculaire des jambes. Le but : limiter le nombre de chutes causées par la maladie. Effectivement, elles ont été réduites de 70% dans le groupe qui a suivi le programme d’entraînement ».
Le magazine précise cependant : « Seul hic, les bénéfices du sport n’ont été vérifiés que chez les personnes atteintes d’une forme légère de la maladie ». Colleen Canning, auteur principal de l’étude, souligne que « ces résultats suggèrent que des programmes d’exercice visant à réduire les chutes chez les personnes atteintes de Parkinson doivent commencer tôt dans le processus de la maladie ».
L’article ajoute pour conclure que « les troubles moteurs causés par la maladie de Parkinson provoquent des difficultés émotionnelles et cognitives, mais les chutes restent la conséquence la plus dangereuse. En travaillant sur l’équilibre et le renforcement musculaire des jambes, l’état mental et émotionnel des patients s’améliore également, précisent les chercheurs ».

En voilà une bonne nouvelle

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Paralysie, l’implant de l’espoir.

Publié dans Le Point le 09 01 2015
Le Point indique en effet qu’« un nouvel implant neuronal, destiné à des personnes paralysées à la suite d’une lésion à la moelle épinière, ou à des patients souffrant de douleurs rebelles (chroniques), de maladie de Parkinson ou d’épilepsie, suscite de nombreux espoirs. Présenté dans la revue Science, ce dispositif, baptisé e-Dura, s’applique directement sur la moelle épinière, sans l’endommager ».
Le magazine relève que cet « implant « épouse » la moelle épinière et peut délivrer des stimulations électriques et chimiques. […] Les premières expérimentations chez le rat sont très concluantes et l’implant pourrait, à long terme, permettre un jour à des personnes paralysées de récupérer en partie leur mobilité ».
Le Point précise que cet implant est l’œuvre de chercheurs suisses, et publie un entretien avec Stéphanie Lacour, qui « l’a mis au point avec Grégoire Courtine et leurs équipes de chercheurs de l’EPFL (École polytechnique fédérale de Lausanne) ».
La chercheuse précise que « e-Dura peut être placé directement sur [la moelle épinière] et suivre tous ses mouvements sans l’endommager. […] Il est constitué d’un substrat de silicone parcouru de pistes électriques, faites d’or craquelé. Les expériences menées chez le rat montrent qu’il est très bien toléré, qu’il ne provoque ni frottement ni inflammation et que l’organisme ne le rejette pas ».
Stéphanie Lacour ajoute qu’« en pratique, e-Dura n’est qu’une partie du système destiné à permettre un jour à des personnes paralysées de récupérer en partie leur mobilité. Il comporte des électrodes – réalisées à partir d’un composite totalement innovant de silicone et de microbilles de platines – susceptibles de délivrer des impulsions électriques et des microcanaux chargés d’apporter des substances pharmacologiques, notamment des neurotransmetteurs destinés à réveiller les cellules nerveuses sous la lésion. Mais, pour l’instant, les électrodes comme les microcanaux sont reliées à l’extérieur par des fils et des tuyaux ».
La chercheuse indique ainsi que « nous ne sommes pas au bout du chemin. […] Nos études chez le rat ont prouvé la stabilité et la fonctionnalité de l’implant. Mais avant de passer chez l’homme, les nouveaux matériaux que nous avons développés doivent être homologués, leur biocompatibilité prouvée. Il faut également miniaturiser et rendre implantables le boîtier électronique et le réservoir à médicaments ».
« Une fois toutes ces étapes franchies, nous espérons pouvoir aider aussi bien les personnes paralysées à la suite d’une lésion de la moelle épinière que celles qui souffrent de la maladie de Parkinson, d’épilepsie et de douleurs rebelles », observe Stéphanie Lacour.

Prédire la maladie de Parkinson sur la base de critères pré-diagnostique

La maladie de Parkinson pourrait être diagnostiquée plus précocement dès l’apparition de certains signes typiques.

The Lancet

Parkinson brain

Des signes de la maladie présents plusieurs années avant le diagnostic

Contexte

La maladie de Parkinson a un début insidieux et est diagnostiquée lorsque les signes moteurs typiques apparaissent. Plusieurs signes moteurs et non moteurs peuvent apparaître avant le diagnostic, précocement dans le processus de la maladie. Nous nous sommes attachés à évaluer les liens entre la manifestation précoce de plusieurs signes pré-diagnostiques dans le cadre des soins de santé primaires et le diagnostic ultérieur de maladie de Parkinson, et à établir la séquence dans le temps de ces premières manifestations avant le diagnostic.

Méthodes

Nous avons identifié des personnes ayant reçu un premier diagnostic de maladie de Parkinson et d’autres ne souffrant pas de cette maladie entre le 1er janvier 1996 et le 31 décembre 2012, dans la base de données des soins de santé primaires de The Health Improvement Network (Le Réseau pour l’amélioration de la santé) au Royaume-Uni. Nous avons extrait des codes pour une série de symptômes précoces ou pré-diagnostiques potentiels, comprenant des signes moteurs (tremblements, rigidité, problèmes d’équilibre, douleur ou raideur de nuque et douleur ou raideur d’épaule), des signes impliquant le système nerveux autonome (constipation, hypotension, troubles de la fonction érectile, troubles de la fonction urinaire et vertiges), des troubles neuropsychiatriques (problèmes de mémoire, anxiété ou dépression de survenue tardive, déclin cognitif et apathie) ainsi que des signes supplémentaires (fatigue, insomnie, anosmie, hypersalivation et troubles du comportement en sommeil paradoxal), survenus dans les années précédant le diagnostic. Nous présentons l’incidence des symptômes signalés dans plus de 1 % des cas pour 1 000 années-personnes et l’incidence du risque relatif (RR) à 2, 5 et 10 ans avant le diagnostic pour les personnes atteintes et non atteintes de la maladie de Parkinson.

Résultats

8 166 personnes atteintes et 46 755 personnes non atteintes de la maladie de Parkinson ont été incluses dans l’étude. L’apathie, les troubles du comportement en sommeil paradoxal, l’anosmie, l’hypersalivation et le déclin cognitif ont tous été signalés chez moins de 1 % des personnes pour 1 000 années-personnes et ont été exclus des analyses ultérieures. À 2 ans avant le diagnostic de maladie de Parkinson, l’incidence de tous les signes pré-diagnostiques étudiés à l’exception de la douleur et raideur de nuque était plus élevée chez les patients ayant développé ultérieurement la maladie de Parkinson (n = 7 232) que chez les témoins (n = 40 541). À 5 ans avant le diagnostic, par rapport aux témoins (n = 25 544), les patients ayant développé ultérieurement la maladie de Parkinson (n = 4 769) avaient une incidence plus élevée de tremblements (RR de 13,70, IC à 95 % : 7,82–24,31), troubles de l’équilibre (2,19, 1,09–4,16), constipation (2,24, 2,04–2,46), hypotension (3,23, 1,85–5,52), troubles de la fonction érectile (1,30, 1,11–1,51), troubles de la fonction urinaire (1,96, 1,34–2,80), vertiges (1,99, 1,67–2,37), fatigue (1,56, 1,27–1,91), dépression (1,76, 1,41–2,17), et anxiété (1,41, 1,09–1,79). À 10 ans avant le diagnostic de maladie de Parkinson, l’incidence de tremblements (RR de 7,59, IC à 95 % : 1,11–44,83) et de constipation (2,01, 1,62–2,49) était plus élevée chez ceux ayant développé ultérieurement la maladie de Parkinson (n = 1 680) que chez les témoins (n = 8 305).

Interprétation

Une série de signes pré-diagnostiques peuvent être détectés plusieurs années avant le diagnostic de maladie de Parkinson dans le cadre des soins de santé primaires. Ces données peuvent être intégrées aux efforts actuels menés pour identifier les personnes aux stades les plus précoces de la maladie en vue de les inclure dans des essais cliniques futurs et pour aider à comprendre l’évolution de la maladie dans sa phase la plus précoce.

L’arrêt facile du tabac, un prodrome de la maladie de Parkinson

Publié dans le JIM le 2 janvier 2015
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L’arrêt facile du tabac, un prodrome de la maladie de Parkinson

 Selon plusieurs études épidémiologiques, il y a proportionnellement moins de fumeurs parmi les patients atteints de maladie de Parkinson (MP) que dans la population générale. De plus, les fumeurs de plus longue durée sont moins à risque de développer la maladie, ce qui pour certains auteurs est un argument permettant de conférer au tabagisme un caractère protecteur vis-à-vis de la MP.

Pour autant, il est possible aussi que les mécanismes responsables de la MP concourent à une conduite d’évitement du tabac ou une facilité particulière à cesser de fumer chez les malades.

Cette distinction est importante car soit le tabagisme pourrait être considéré comme ayant un effet préventif/curatif de la MP soit son sevrage facile serait un simple marqueur précoce de maladie.

Une équipe Américaine a mené une étude évaluant les relations entre le risque de MP et la difficulté à stopper la consommation de tabac ou le fait d’utiliser des substituts à la nicotine.

L’hypothèse de départ était que les sujets qui fument et ont des difficultés à arrêter sont moins à risque de développer une MP que ceux qui arrêtent facilement de fumer.

Au total 1 808 malades atteints de MP ont été appariés en âge et sexe à 1 876 sujets contrôles.

Les données analysées (éducation, mode de vie, histoire tabagique) étaient obtenues via un entretien téléphonique structuré.

Il y avait moins de fumeurs parmi les patients que parmi les contrôles (anciens fumeurs : 750 malades vs 833 contrôles, Odds ratio [OR] = 0,65, intervalle de confiance à 95 % [IC95] : 0,56 -0,76 ; fumeurs actuels : 149 malades vs 376 contrôles, OR = 0,28, IC95 : 0,22 -0,34).

Parmi les anciens fumeurs, ceux qui avaient eu des difficultés extrêmes à cesser de fumer avaient moins souvent développé une MP (64 malades vs 92 contrôles, OR = 0,69 ; IC95 : 0,48-0,99). Enfin ceux qui utilisaient des substituts nicotiniques étaient moins susceptibles d’être atteints de MP (53 malades vs 101 contrôles, OR = 0,54, IC95 : 0,38-0,76).

L’utilisation de substituts nicotiniques était fortement associée avec la difficulté à cesser le tabac ou à la durée du tabagisme.

Plutôt que de considérer le tabac comme un neuroprotecteur, les auteurs estiment donc que leurs résultats supportent l’hypothèse que la facilité d’arrêt du tabac serait une manifestation précoce de MP.

Dr Juliette Lasoudris-Laloux