Succès pour une triple thérapie génique dans la maladie de Parkinson

Un article un peu technique mais intéressant qui décrit avec précision cette nouvelle avancée dans le traitement de la MP
Publié dans le JIM le 14 01 2014.

Succès pour une triple thérapie génique dans la maladie de Parkinson
Avec 5 millions de personnes environ affectées dans le monde, dont 120 000 en France, la maladie de Parkinson (MP) constitue la deuxième pathologie neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d’Alzheimer. Caractérisée par une destruction lente et progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire du cerveau qui projettent leurs axones dans le striatum où la dopamine est libérée, son traitement habituel repose sur une thérapie orale de remplacement de la dopamine. Il permet un excellent contrôle des symptômes moteurs dans les premières étapes de la maladie mais devient moins efficace lors de sa progression avec l’apparition d’effets secondaires tels que des phénomènes de on-off et des dyskinésies dus en partie à la nature intermittente de l’administration du précurseur de dopamine.

Bien que la MP soit essentiellement d’origine non génétique, la thérapie génique peut apporter un bénéfice contre ses symptômes moteurs, approche déjà validée avec trois stratégies de neuroprotection utilisant un vecteur adénoviral associé (AAV), dans lesquelles il s’agissait d’augmenter la conversion de levodopa en dopamine par transfert du gène de l’acide L-aminé aromatique décarboxylase (AADC), de moduler l’activité des ganglions de la base avec l’acide glutamique décarboxylase, ou de transférer le gène d’un facteur neurotrophique, la neurturine.

Une triple co-transfection de neurones non dopaminergiques

Un travail collaboratif franco-britannique franchit aujourd’hui une nouvelle étape en utilisant un vecteur lentiviral pour la co-transfection in situ dans le striatum des trois gènes suffisant à une synthèse de dopamine dans les cellules non-dopaminergiques : gènes codant pour la tyrosine hydroxylase, enzyme limitant qui produit la L-hydroxyphénylalanine (lévodopa), la guanosine triphosphate cyclohydrolase-1 responsable de la formation de tétrahydrobioptérine, cofacteur essentiel de la tyrosine hydroxylase, et l’AADC. Cette approche est nouvelle dans le sens qu’elle utilise pour la première fois avec succès chez l’homme un vecteur lentiviral dans le traitement d’une pathologie neurologique ; L’intérêt des vecteurs lentiviraux est leur faible immunogénicité, leur aptitude à transduire des cellules neuronales avec une haute efficacité, et leur plus grande capacité qui permet l’incorporation de cassettes de gènes considérables (8-10 kb), environ le double d’un vecteur AAV ( 4,5 kb). D’autre part le rationnel est de délivrer le vecteur dans le putamen, région motrice du striatum, et de convertir les cellules du striatum en « usines à dopamine », qui remplacent la source constante de dopamine perdue dans la MP. Cette stratégie ne dépend pas de la survie de neurones dopaminergiques mais suppose que les neurones du striatum conservés dans la MP et transfectés développeront la capacité de synthétiser la dopamine en leur fournissant les enzymes nécessaires.

Premier essai clinique

Les chercheurs réalisent un essai de phase I/II sur 15 patients atteints de MP depuis au moins 5 ans, âgés de 48-65 ans, dont la moitié au moins répond à une thérapie dopaminergique orale. Ils sont traités en ouvert sur 2 sites, un en France et un en Grande-Bretagne, par trois différentes doses de la triple thérapie génique (faible : 1,9 × 10⁷ unités de transduction [TU]) ; moyenne : 4,0 × 10⁷ TU, et forte dose : 1 × 10⁸ TU) puis suivis pendant 1 an, et font maintenant l’objet d’une étude en ouvert d’innocuité à long terme (jusqu’à 9 ans). Cinquante-quatre événements indésirables liés à la thérapie sont signalés (51 faibles et 3 modérés) les 12 premiers mois. Les plus fréquents sont une augmentation des dyskinésies (11 patients) et des phénomènes de on-off (9 patients). Aucun effet indésirable grave n’est observé. Une amélioration significative des scores moteurs à l’URPDS (Unifi ed Disease Rating Scale Parkinson) sans médicament est enregistrée à 6 mois (38 ± 9 vs 26 ± 8, n = 15, p = 0,0001 ) et 12 mois (38 vs 27 [±8] , n = 15 , p = 0,0001) chez tous les patients.

Au final le traitement est sûr et bien toléré, et apporte une amélioration motrice chez ces patients atteints de MP avancée. Un effet plus convaincant sur l’imagerie fonctionnelle de l’absorption de lévodopa aurait été rassurant, mais il n’y a pas de changement significatif dans l’absorption de la lévodopa-18F. Les mécanismes particuliers aux neurones dopaminergiques sont manquants dans les neurones transfectés, notamment la capacité de stocker la dopamine synthétisée dans les vésicules synaptiques via le transporteur vésiculaire des monoamines type 2 et de la reprendre après sa libération via le transporteur de dopamine de la membrane plasmique, ainsi que l’autorégulation de la synthèse et de la libération par les autorécepteurs dopamininergiques D2-like. Ce qui fournit une explication pertinente pour comprendre les événements indésirables neurologiques et l’interprétation de l’imagerie fonctionnelle, souligne Jon Stoessl (Université de Colombie britannique à Vancouver). Le défi de la prise en charge de la MP est la gestion des problèmes non moteurs et l’innocuité de l’approche décrite pourrait être vue comme une preuve de principe pour de futures études axées sur le ciblage de ces problèmes.

Dominique Monnier

RÉFÉRENCES
Palfi S et coll. : Long-term safety and tolerability of ProSavin, a lentiviral vector-based gene therapy for Parkinson’s disease: a dose escalation, open-label, phase 1/2 trial. Lancet, 2014 ; Publication avancée en ligne le 10 janvier. doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61939-X
Stoessl J. Gene therapy for Parkinson’s disease: a step closer? Lancet, 2014 ; Publication avancée en ligne le 10 janvier. doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62108-X

 

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L’avenir pour Parkinson: les cellules souches.

Un article très intéressant et honnête sur l’état des lieux de la recherche pour traiter Parkinson grâce aux cellules souches. Ce n’est malheureusement pas pour tout de suite contrairement à ce que nous font croire certains médias, les chercheurs sont sur la bonne voie mais beaucoup de problèmes restent encore à résoudre. Voilà un médecin qui nous dit la vérité.
Néanmoins l’espoir est là et il fait vivre.

Cloned human embryo, created at Centre for Life in Newcastle upon Tyne, is seen three days after nuclear ...

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